Hay un problema con el medicamento contra el Alzheimer recientemente aprobado, Aduhelm. Puede eliminar parte del amiloide que forma las placas cerebrales características de la enfermedad. Pero la mayor parte de la medicina se desperdicia porque choca contra un obstáculo, la barrera hematoencefálica, que protege al cerebro de toxinas e infecciones pero también evita que muchos medicamentos entren en él.
Los investigadores se preguntaron si podrían mejorar este sombrío resultado probando algo diferente: abrirían la barrera hematoencefálica durante un breve período mientras administraban el fármaco. Su método experimental implicó el uso de pulsos ultrasónicos altamente enfocados junto con pequeñas burbujas de gas para abrir la barrera sin destruirla.
Investigadores del Instituto de Neurociencia Rockefeller de la Universidad de Virginia Occidental, reportado sus resultados la semana pasada en el New England Journal of Medicine. Cuando se abrió la barrera, se disolvió un 32 por ciento más de placa, dijo el Dr. Ali Rezai, neurocirujano del instituto, quien dirigió el estudio. El grupo no midió la cantidad de anticuerpos que penetraban (esto requeriría un etiquetado radiactivo del fármaco), pero en estudios con animales, abrir la barrera permitió que entre 5 y 8 veces más anticuerpos penetraran en el cerebro, dijo el Dr. Rezai.
El experimento en etapa inicial, que se intentó en sólo tres pacientes con enfermedad de Alzheimer leve, fue financiado por la universidad y la Fundación Harry T. Mangurian, Jr..
Este fue un estudio de seguridad preliminar (la primera etapa de la investigación) y no fue diseñado para medir resultados clínicos.
Pero cuando se presentaron los resultados en una reunión reciente, «nos quedamos con la boca abierta», dijo el Dr. Michael Weiner, investigador de la enfermedad de Alzheimer de la Universidad de California en San Francisco, que no participó en el estudio.
Los investigadores dijeron que se trataba de un enfoque innovador pero desafiante para un problema que había propuesto el Dr. Walter Koroshetz., director del Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares, considerada una de las más difíciles de tratar en el tratamiento de enfermedades cerebrales: ¿cómo introducir medicamentos en el cerebro?
Los anticuerpos como el medicamento contra el Alzheimer aducanumab, que la empresa Biogen vende con el nombre de Aduhelm, son extremadamente caros; El precio de etiqueta de Aduhelm es de 28.000 dólares al año. Una razón del alto precio, dijo el Dr. Koroshetz, es que sólo el 1 por ciento de los anticuerpos inyectados en el torrente sanguíneo cruzan la barrera hematoencefálica.
Sin embargo, fue necesario más de una década para encontrar una manera segura de abrir esta barrera. Los investigadores entendieron cómo funcionaba la barrera, pero abrirla sin causar daños significaba mantenerla abierta por un corto tiempo, debido a su papel de protección del cerebro. Esta es una parte frágil del sistema circulatorio y no es lo que mucha gente imagina por el nombre.
«Mucha gente piensa que es algo que se envuelve alrededor de la cabeza», como un turbante para el cerebro, dijo la Dra. Alexandra Golby, profesora de neurocirugía y radiología en la Facultad de Medicina de Harvard.
En cambio, la barrera se encuentra en los extremos de varios vasos sanguíneos importantes que suministran sangre al cerebro. A medida que entran en la cabeza, los vasos se ramifican y dividen hasta formar, en sus extremos, capilares estrechos con paredes extremadamente apretadas. Esta barrera evita la entrada de moléculas grandes y permite la entrada de moléculas pequeñas como la glucosa y el oxígeno.
El desafío era abrir estas paredes sin romper los capilares.
La solución resultó tener dos elementos. Primero, a los pacientes se les inyectan pequeñas microburbujas de gas perfluorocarbono. Las burbujas se extienden hacia tamaño 1,1 a 3,3 micrones (un micrón equivale aproximadamente a 0,000039 pulgadas). Luego, se enfocan pulsos de ultrasonido de baja frecuencia en el área del cerebro a tratar. Los pulsos de ultrasonido crean ondas en el líquido de los vasos sanguíneos; Las microburbujas se expanden y contraen rápidamente con las ondas. Esto abre los vasos sin dañarlos, permitiendo la entrada al cerebro.
Las microburbujas, dijo el Dr. Golby, se usan comúnmente en estudios de imágenes por ultrasonido del corazón y el hígado porque se iluminan y revelan el flujo sanguíneo. Son filtrados del cuerpo por los riñones y el hígado.
«Tienen veinte años de experiencia en seguridad», dijo.
Para el experimento descrito en el nuevo artículo, los investigadores utilizaron ultrasonido en un lado del cerebro pero no en el otro, a modo de comparación, y luego realizaron escáneres cerebrales para verificar los resultados.
Aunque el método de ultrasonido enfocado resultó exitoso como experimento, no todo fue color de rosa. El dispositivo fue diseñado para enviar ultrasonido a un área pequeña, pero en los casos de enfermedad de Alzheimer, la placa que contiene amiloide está presente en todo el cerebro.
«Si se quiere eliminar el amiloide del cerebro, hay que hacerlo con un pincel, no con un lápiz», dijo el Dr. Koroshetz.
Los investigadores se dirigieron deliberadamente a áreas del cerebro involucradas en la memoria y el razonamiento, pero aún está por verse si el tratamiento mejora los resultados. Esto requerirá un estudio más amplio.
El estudio sobre el Alzheimer es sólo uno de muchos que pretenden abrir la barrera para la administración de fármacos a pacientes con diversas enfermedades cerebrales.
Todos se encuentran en sus primeras etapas y, hasta ahora, todos demuestran que el método funciona; entran medicamentos bloqueados.
Un grupo, dirigido por el Dr. Nir Lipsman, neurocirujano del Instituto de Investigación Sunnybrook de la Universidad de Toronto, y sus colegas, abrió la barrera para administrar un fármaco de quimioterapia al cerebro de cuatro pacientes con cáncer de mama cuyo cáncer se había extendido al cerebro. La concentración del fármaco, trastuzumab, se cuadruplicó. reportado.
Este trabajo fue financiado por la Focused Ultrasound Foundation y patrocinado por Insightec, que fabrica el dispositivo de ultrasonido utilizado.
El Dr. Lipsman y sus colegas han tratado hasta ahora a siete pacientes con cáncer de mama y están ampliando el estudio. También están realizando estudios preliminares sobre diversas enfermedades cerebrales, incluido el cáncer, parkinson, Y ELA.
El Dr. Golby, de la Facultad de Medicina de Harvard, y sus colegas utilizaron este método para tratar a pacientes con glioblastoma, un cáncer cerebral mortal.
Uno de los pocos fármacos de quimioterapia que puede ingresar al cerebro es la temozolomida. Pero incluso esto está en gran medida bloqueado; sólo el 20 por ciento cruza la barrera hematoencefálica.
Entonces, el Centro Médico Dr. Golby, el Hospital Brigham and Women’s y varios otros obtuvieron permiso de la Administración de Alimentos y Medicamentos para realizar un ensayo clínico, utilizando ultrasonido enfocado con microburbujas para administrar más quimioterapia. Fue financiado por Insightec.
Los pacientes evolucionaron bien, pero el objetivo del estudio, que aún no ha sido publicado, era evaluar la seguridad de la técnica y no su eficacia, explicó.
«Me gustaría ver un ensayo de un medicamento que normalmente no ingresa al cerebro», dijo el Dr. Golby. Hay muchos medicamentos que se ven muy bien en los estudios de laboratorio pero, dice, «fracasan por completo» porque están bloqueados por la barrera hematoencefálica.
Por ahora, sin embargo, quedan preguntas: por ejemplo, dónde dirigir las terapias en el cerebro.
Pero, afirmó el Dr. Jon Stoessl, especialista en la enfermedad de Parkinson y profesor de neurología en la Universidad de Columbia Británica, el método «elimina el problema que siempre ha sido un problema para cualquiera que padezca trastornos del sistema nervioso central».
Kullervo Hynynen, vicepresidente de investigación e innovación del Sunnybrook Research Institute de Toronto, tiene esperanzas.
«Si funciona y es seguro, abrirá la puerta a una forma completamente nueva de tratar el cerebro», afirmó.
