Un panel de asesores independientes de la Administración de Alimentos y Medicamentos votó unánimemente el lunes que los beneficios superan los riesgos del nuevo fármaco experimental contra el Alzheimer.
La enfermedad de Alzheimer afecta a más de seis millones de estadounidenses. No existe cura y no existen tratamientos ni modificaciones en el estilo de vida que puedan restaurar la pérdida de memoria o revertir el deterioro cognitivo.
El fármaco, fabricado por Eli Lilly, es donanemab. Ralentizó ligeramente el deterioro cognitivo de los pacientes en las primeras etapas de la enfermedad, pero también presentó importantes riesgos de seguridad, como inflamación y hemorragia en el cerebro.
Sin embargo, el comité concluyó que las consecuencias de la enfermedad de Alzheimer son tan nefastas que incluso un beneficio modesto puede valer la pena.
La FDA generalmente sigue el consejo de los comités asesores de la agencia, pero no siempre.
El fármaco se basa en una hipótesis de larga data de que la enfermedad de Alzheimer comienza cuando bolas duras y ásperas de amiloide, una proteína, se acumulan en el cerebro de los pacientes, seguidas de una cascada de reacciones que conducen a la muerte de las neuronas.
La idea es tratar la enfermedad de Alzheimer atacando el amiloide y eliminándolo del cerebro. Recientemente se aprobaron dos medicamentos similares para el amiloide: Leqembi, fabricado por Eisai y Biogen, fue aprobado el año pasado. Los modestos riesgos y beneficios de este medicamento son similares a los de donanemab. Aduhelm, fabricado por Biogen, es el otro fármaco y fue aprobado en 2021, pero fue abandonado porque no había evidencia suficiente de que pudiera beneficiar a los pacientes.
Se esperaba que donanemab fuera aprobado a principios de este año, pero en marzo la FDA decidió que, en cambio, exigiría que donanemab se sometiera a un escrutinio por parte de un comité asesor independiente, una sorpresa para Eli Lilly.
La votación, dijo el Dr. Daniel Skovronsky, director científico de Lilly, confirmó su búsqueda de 25 años para encontrar una manera de intervenir en la enfermedad de Alzheimer. Ahora, dijo, la compañía está lanzando un estudio que espera detenga la enfermedad antes de que aparezcan los síntomas.
El debate ante el comité el lunes se refirió a algunos aspectos inusuales de los ensayos clínicos de donanemab, particularmente el hecho de que los participantes del estudio dejaron de tomar el medicamento tan pronto como se eliminó su amiloide. Algunos expertos han cuestionado si la interrupción es la mejor estrategia y si la práctica clínica debería incluir la interrupción del tratamiento después de la eliminación de amiloide.
Donanemab, al igual que Leqembi, se administra en infusiones intravenosas. Los expertos en Alzheimer dijeron que los efectos de los medicamentos para frenar el deterioro cognitivo son tan modestos que podrían no ser perceptibles para los pacientes y sus familias. Además, algunos señalaron que los pacientes y sus familias no tendrían forma de saber cómo habría progresado la enfermedad sin tratamiento.
Lilly envió datos de un estudio de 76 semanas de 1.736 personas en las primeras etapas de la enfermedad, que padecían deterioro cognitivo leve o demencia leve. Los participantes fueron asignados aleatoriamente para recibir donanemab o un placebo. Para medir la eficacia, los investigadores de Lilly evaluaron el desempeño de los pacientes en pruebas cognitivas.
El deterioro cognitivo se desaceleró entre 4½ y 7½ meses en los que tomaron donanemab en comparación con los que recibieron el placebo. Casi la mitad de las personas que tomaron donanemab permanecieron en el mismo nivel cognitivo un año después del inicio del estudio, en comparación con el 29% de las personas que recibieron el placebo.
Pero, señaló el comité, casi todos los participantes del estudio eran blancos.
«Me gustaría ver más datos sobre grupos subrepresentados», dijo Colette C. Johnson, representante de pacientes en el comité.
Tres pacientes que tomaban donanemab murieron debido a inflamación o hemorragia cerebral relacionada con el fármaco. La FDA quería un análisis más detallado de las muertes de los participantes del ensayo para detectar otros problemas de seguridad graves. Lilly cumplió e informó que no había evidencia que sugiriera que la droga causara muertes adicionales.
La decisión de Lilly de dejar de tratar a los pacientes tan pronto como un escáner cerebral indicara que donanemab había eliminado su amiloide tenía un atractivo real, dijeron los miembros del comité. Los pacientes podrían evitar las infusiones mensuales y algunos riesgos del tratamiento. Y los costos podrían ser menores.
En un documento informativo, Lilly sugirió que seguir tomando el medicamento después de que desaparezca el amiloide no ayudaría a los pacientes y podría ser perjudicial. «Una vez que el objetivo se elimina del cerebro, la administración continua de donanemab probablemente no sea beneficiosa y sólo aumenta la carga del tratamiento y los riesgos potenciales», escribió la compañía.
Al comité le gustó el aspecto de suspender el tratamiento, pero tenía preguntas.
Sarah Dolan, miembro del panel que representa a los consumidores, dijo que la capacidad de suspender el tratamiento «en realidad podría ser un factor de motivación para que los pacientes sigan cumpliendo». Pero, dijo, “siempre habrá una preocupación en el fondo de sus mentes: ¿volverá? ¿Mi condición está empeorando?
El Dr. Constantino Iadecola, de Weill Cornell Medicine, señaló que no está claro cómo monitorear a los pacientes después de que dejan de tomar el medicamento. «El seguimiento va a ser necesario», afirmó. Y, añadió, «¿qué tan pronto tendrás que intervenir si tienes una señal de aumento de amiloide?» »
Los científicos de Lilly han se estima que tardaría casi cuatro años para que los niveles de amiloide vuelvan a superar el umbral.
Otra característica inusual involucró la decisión de la compañía de escanear los cerebros de los pacientes en busca de tau, una proteína enredada parecida a un espagueti que aparece en el cerebro después de que se acumula amiloide. Cuanto más tau, más grave es el deterioro cognitivo.
Los participantes del ensayo con niveles intermedios de tau (que indican una etapa temprana de la enfermedad) disminuyeron más lentamente con donanemab que aquellos con niveles altos, lo que respalda una teoría ampliamente aceptada de que tratar a los pacientes lo más temprano posible ofrece mejores posibilidades de desacelerar los síntomas.
Esto planteó la cuestión de si los pacientes deberían someterse a escáneres cerebrales con tau antes de comenzar a tomar el fármaco.
En su documento informativo, Lilly dijo que no recomendaba que el análisis de tau fuera obligatorio. «La medición de los niveles de tau no está estandarizada y, por lo tanto, no puede implementarse fácilmente en la práctica clínica habitual», afirmó la empresa. La FDA, en su revisión, dijo que, según la evidencia disponible hasta ahora, no parece haber ninguna razón para que los pacientes se sometan a una prueba de tau antes de recibir donanemab.
Los miembros del comité tuvieron la misma reacción.
«Desde un punto de vista práctico, creo que no sería bueno tener una barrera», dijo la Dra. Kathleen L. Poston, profesora de neurología en Stanford.
En última instancia, estos medicamentos pueden ser sólo un trampolín en la búsqueda de un tratamiento eficaz. Pero, como escuchó el comité, para los pacientes y sus familias, la posibilidad de ralentizar la progresión de la enfermedad de Alzheimer, aunque sea unos pocos meses, puede resultar tentadora.
“Aquí hay una enorme necesidad insatisfecha”, dijo Dolan, representante de los consumidores del panel.